Estudo da permeabilidade de fármacos por meio do modelo de saco intestinal de ratos / Study of drug permeability through the rat gut sac model

Os parâmetros de permeabilidade e solubilidade são fundamentais à absorção oral de fármacos e a partir dessas características, foi criado o Sistema de Classificação Biofarmacêutica, através do qual os fármacos são divididos em quatro classes. Atualmente, para a determinação da solubilidade de um fármaco, existem diversos métodos padronizados por agências regulatórias, no entanto, para a determinação da permeabilidade, os ensaios são passíveis de diversas variações em sua execução, diminuindo a confiabilidade dos resultados obtidos e impossibilitando a comparação dos mesmos quando realizados com técnicas diferentes umas das outras. O objetivo do presente trabalho é avaliar as variáveis experimentais do modelo do saco intestinal que podem influenciar nos resultados de permeabilidade aparente de fármacos e na viabilidade do tecido. O presente estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética no Uso de Animais da FCF-USP (109.2018-P574). Foram utilizados 33 Rattus norvegicus da linhagem Wistar, machos, jovens adultos, com peso entre 200 g e 300 g. Para realização do procedimento, cada animal permaneceu em jejum por cerca de quatro horas e após adequada anestesia a porção do jejuno do intestino delgado foi retirada e dividida em seis segmentos de aproximadamente 8,5cm cada. Foram realizados experimentos com e sem inversão do saco intestinal, submetidos a diferentes tempos de banho de gelo após sua ressecção, na presença ou ausência de inibidor da glicoproteína-P (verapamil). Os fármacos naproxeno e famotidina foram empregados como marcadores de alta e baixa permeabilidade, respectivamente. A losartana foi utilizada como substrato da glicoproteína P. Cada um dos sacos intestinais foi colocado em um tubo de ensaio contendo tampão Krebs, a 37°C, saturado com gás carbogênio. Para avaliação da integridade e viabilidade dos segmentos intestinais, observou-se a presença de movimentos peristálticos e coletaram-se amostras do meio de incubação nos tempos 0, 30, 45, 60, 90 e 120 minutos para quantificação dos fármacos e de glicose, uma vez que esta é ativamente transportada para a serosa do intestino delgado. Determinou-se a permeabilidade aparente de cada fármaco e as concentrações de glicose nas diferentes condições experimentais, realizou-se planejamento fatorial multinível e os resultados foram analisados por análise variância (ANOVA), seguida de pós-teste de Tukey. Observou-se que as variáveis experimentais interferiram de forma significativa na viabilidade tecidual e na permeabilidade aparente dos fármacos. Não foram observadas diferenças significativas da permeabilidade de fármacos nos diferentes segmentos do jejuno. A glicose mostrou-se um bom marcador de viabilidade tecidual e foi constatado que a presença ou ausência de movimentos peristálticos não está relacionada diretamente com a viabilidade do tecido. Uma vez que foram constatadas tantas interferências nos resultados, é imprescindível que os procedimentos experimentais sejam padronizados, para que os resultados apresentem menor variabilidade e possam ser comparados entre si

The permeability and solubility parameters are fundamental to the oral absorption of drugs and from these characteristics, the Biopharmaceutical Classification System was created, through which drugs are divided into four classes. Currently, for the determination of the solubility of a drug, there are several methods standardized by regulatory agencies, however, for the determination of permeability, the tests are subject to several variations in their execution, reducing the reliability of the results obtained and making it impossible to compare the results obtained. same when performed with different techniques. The aim of this study is to evaluate if different experimental conditions can influence the results of apparent drug permeability and tissue viability on gut sac model. The present study was approved by the Ethics Committee for the Use of Animals of FCF-USP (109.2018-P574). Thirty-three male, young adult Rattus norvegicus were used, weighing between 200 g and 300 g. To perform the procedure, each animal fasted for about four hours and after adequate anesthesia, the portion of the jejunum of the small intestine was removed and divided into six segments of approximately 8.5 cm each. Experiments were performed with and without inversion of the gut sac, submitted to different times of ice bath after its resection, in the presence or absence of a P-glycoprotein inhibitor (verapamil). The drugs naproxen and famotidine were used as markers of high and low permeability, respectively. Losartan was used as a substrate for P-glycoprotein. Each of the gut sacs was placed in a test tube containing Krebs buffer, at 37°C, saturated with carbogen gas. To evaluate the integrity and viability of the intestinal segments, the presence of peristaltic movements was observed and samples of the incubation medium were collected at 0, 30, 45, 60, 90 and 120 minutes for quantification of drugs and glucose, as it is actively transported to the serosa of the small intestine. The apparent permeability of each drug and the glucose concentrations were determined under different experimental conditions, multilevel factorial design was performed and the results were analyzed by analysis of variance (ANOVA), followed by Tukey's post-test. It was observed that the experimental variables significantly interfered in the tissue viability and in the apparent permeability of the drugs. No significant differences in drug permeability were observed in the different segments of the jejunum. Glucose proved to be a good marker of tissue viability and it was found that the presence or absence of peristaltic movements is not directly related to tissue viability. Since so many interferences were found in the results, it is essential that the experimental procedures be standardized, so that the results show less variability and can be compared between different authors

Requisitos de bioisenção com base no Sistema de Classificação Biofarmacêutica no Brasil e no mundo / Biowaiver requirements based on the Biopharmaceutical Classification System in Brazil and worldwide

O acesso a medicamentos pode ser facilitado por programas globais de desenvolvimento farmacêutico, mas há necessidade de que as agencias regulatórias e as indústrias farmoquímicas e farmacêuticas interajam e haja um consenso quanto as exigências para o registro de medicamentos. Este artigo examinou a legislação especifica sobre bi isenção com base no Sistema de Classificação Biofarmacêutica, comparando os cenários do Brasil e do mundo. A partir dessa análise, identificou os entraves a aplicação dos critérios internacionais na realidade regulatória nacional, identificando algumas fragilidades da legislação, como no caso de pro-fármacos. Analisaram-se os critérios de cinco organismos regulatórios (Agência Europeia de Medicamentos, Food and Drug Administration, Health Canada, Conselho Internacional para Harmonização de Requisitos Técnicos para Medicamentos de Uso Humano e Organização Mundial da Saúde) frente aos requisitos da Agência Nacional de Vigilância Sanitária, pontuando as diferenças e o que já se encontra pacificado no tocante a classe do Sistema de Classificação Biofarmacêutica aceita, a comparabilidade entre formulação teste e de referência, solubilidade, permeabilidade intestinal e perfil de dissolução in vitro. Concluiu--se que a Agência Nacional de Vigilância Sanitária deve internalizar os preceitos e critérios da bioisenção com base no Sistema de Classificação Biofarmacêutica por meio de um novo marco regulatório. Além disso, para que esse marco regulatório seja bem-sucedido e produza resultados palpáveis, em especial na área de saúde publica e vigilância sanitária, a agência brasileira deve estar aberta ao diálogo com o setor regulado e as inovações e orientações da academia, sem desviar o foco de sua missão institucional.

Access to medicines can be facilitated by global pharmaceutical development programs, but there is a need for regulatory agencies and the pharmochemical and pharmaceutical industries to interact and to have a consensus on the requirements for drug registration. This article examined the specific legislation concerning to biowaiver based on the Biopharmaceutical Classification System, comparing the scenario in Brazil and worldwide. Based on this analysis, it identified the obstacles to the application of international criteria in the national regulatory reality, identifying some weaknesses of the legislation, as in the case of prodrugs. The criteria of five regulatory bodies (European Medicines Agency, Food and Drug Administration, Health Canada, International Council for Harmonization of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use and World Health Organization) were analyzed in relation to the requirements of the Brazilian Health Regulatory Agency (Anvisa), pointing out the differences and what has already been settled regarding the accepted class of the Biopharmaceutical Classification System, the comparability between test and reference formulations, solubility, intestinal permeability and in vitro dissolution profile. It was concluded that Anvisa should internalize the percepts and criteria of the biowaiver based on Biopharmaceutical Classification System, through a new regulatory framework. Moreover, for this regulatory framework to be successful and produce tangible results, especially in the area of public health and health surveillance, Anvisa must be open to dialogue with the regulated sector and to innovations and guidance from academia, without losing focus of its institutional mission.

Equivalencia terapéutica evaluada mediante estudios in vitro de medicamentos multifuentes: estudio de casos de amoxicilina, doxiciclina y fluconazol en Lima, Perú / Therapeutic equivalence evaluated by in vitro studies of multisource pharmaceutical products: case studies of amoxicillin, doxycycline and fluconazole in Lima, Peru

RESUMEN El objetivo del estudio fue determinar la equivalencia terapéutica evaluada mediante estudios in vitro de cuatro marcas de medicamentos conteniendo amoxicilina, doxiciclina y fluconazol adquiridos en establecimientos farmacéuticos de Lima Metropolitana y establecer su intercambiabilidad con un producto de referencia (PR). Se empleó un método validado de espectrofotometría ultravioleta visible para determinar el perfil de disolución. El factor de similitud (f2) se utilizó para establecer la equivalencia terapéutica, considerándose equivalentes si los valores de f2 se encontraban entre 50 y 100. Para doxiciclina los cuatro medicamentos fueron equivalentes in vitro al PR, para amoxicilina sólo dos medicamentos fueron equivalentes in vitro al PR y para fluconazol ninguno fue equivalente in vitro al PR. Se concluye que algunos medicamentos de amoxicilina y fluconazol que circulan en el mercado nacional no cumplen con la equivalencia terapéutica evaluada mediante estudios in vitro; es decir, no son intercambiables.

ABSTRACT The objective of the study was to determine the therapeutic equivalence evaluated through in vitro studies of four brands of drugs containing amoxicillin, doxycycline, and fluconazole purchased at pharmaceutical facilities in Metropolitan Lima, and to establish their interchangeability with a reference product (RP). A validated method of visible ultraviolet spectrophotometry was used to determine the dissolution profile. The similarity factor (f2) was used to establish the therapeutic equivalence, being considered equivalent if the values of f2 were between 50 and 100. For doxycycline, the four drugs were equivalent in vitro to the RP; for amoxicillin, only two drugs were equivalent in vitro to the RP; and for fluconazole, none was equivalent in vitro to the RP. It is concluded that some amoxicillin and fluconazole drugs circulating in the national market do not meet the therapeutic equivalence assessed by in vitro studies; in other words, they are not interchangeable.

Avaliação de cinco excipientes no perfil de dissolução de cápsulas magistrais de naproxeno / Evaluation of five excipients in the profile of dissolution of naproxen magisterial capsules

Introdução: o naproxeno é um anti-inflamatório não esteroidal (AINE) encontrado nas formas farmacêuticas cápsulas e comprimidos. A análise do efeito de diferentes tipos de excipientes na formulação representa uma importante ferramenta no que diz respeito à influência na dissolução. Objetivo: analisar o efeito de diferentes tipos e quantidades de excipientes no perfil de dissolução de cápsulas de naproxeno. Material e Método: foram manipuladas 4 fórmulas de cápsulas de naproxeno na concentração de 250 mg, com variações de excipientes quanto às concentrações de diluentes, molhantes e desintegrantes. No teste de dissolução, foram avaliadas 6 unidades de cada formulação, em tampão fosfato pH 7,4 (900mL), aparato pá + sinker, 50 rpm, em 6 diferentes tempos de coleta, com leitura das amostras obtidas em 332 nm. Para a determinação da porcentagem de princípio ativo liberado em função do tempo no teste de perfil de dissolução, foi previamente construída uma curva de calibração com 5 concentrações diferentes. Segundo USP (2013), a porcentagem mínima de dissolução de comprimidos de naproxeno aos 45 minutos é de no mínimo 80%. Resultados: todas as formulações se encontram dentro das especificações farmacopéicas, sendo que a formulação 1 apresentou melhor perfil de dissolução do naproxeno, além de ser a formulação com menor custo de preparo, constatando a influência da quantidade e do tipo de excipiente. Conclusão: a melhor combinação dos tipos e quantidades de excipientes em uma formulação magistral é essencial para garantir a qualidade e a eficácia dos fármacos manipulados, especialmente os Classe II no Sistema de Classificação Biofarmacêutica.

Introduction: Naproxen is a Nonsteroidal Anti-Inflammatory drugs (NSAIDs) found in pharmaceutical forms capsules and tablets. The analysis of the effect with different kinds of excipients in magistral formulation represents an important tool to the influence on the dissolution. Purpose: to analyze the effect of different kinds and amounts of excipients on the dissolution profile of naproxen capsules. Material and Method: 4 naproxen capsule formulations in the 250 mg concentration were manipulated, with excipient variations regarding concentrations of diluents, wetting agents and disintegrants. In the dissolution test, 6 units of each formulation were evaluated in phosphate buffer pH 7.4 (900mL), paddle + sinker apparatus, 50 rpm, in 6 different collection times, with a reading of the samples obtained at 332 nm. For percentage determination of active principle released in function of time in dissolution profile test, a calibration curve with 5 different concentrations was previously constructed. According to USP (2013), the minimum dissolution rate of naproxen tablets at 45 minutes is at least 80%. Results: all formulations are within pharmacopoeial specifications, and formulation 1 presented a better dissolution profile of naproxen, besides being the formulation with the lowest preparation cost, noting the influence of the amount and type of excipient. Conclusion: The best combination of the kinds and amounts of excipients in a magistral formulation is essential to ensure the quality and efficacy of the drugs handled, especially Class II in the Biopharmaceutical Classification System.

Una nueva visión en la gestión de la logística de aprovisionamientos en la industria biotecnológica cubana / A new vision in the management of supply logistics in the cuban biotechnological industry

El objetivo de esta investigación es proponer una nueva metodología en la gestión logística de los aprovisionamientos para las industrias biotecnológicas cubanas que funcionan esencialmente con un ciclo completo de desempeño empresarial, desde la investigación básica de nuevos biofármacos, hasta llegar a la fabricación y comercialización de sus productos, donde la amplia y compleja gama de surtidos a suministrar en un contexto adverso para el país, conlleva a utilizar diferentes métodos de gestión de los aprovisionamientos en correspondencia con su destino y frecuencia de uso. De esta manera, se propone dividir las materias primas y materiales a proveer en: 1) insumos de proyectos, que emplean de forma esporádica pequeñas, pero múltiples variedades de mercancías 2) insumos de procesos, que se caracterizan por consumir altos volúmenes de productos, pero poco diversos, como sucede en las actividades de producción. Finalmente, se evalúa la implementación de este procedimiento en una de las entidades biotecnológicas de mayor prestigio en Cuba, el Centro de Inmunología Molecular, demostrando las ventajas y alcance de esta propuesta que permitió elevar la efectividad en la gestión de los aprovisionamientos, y de esta manera la eficiencia empresarial(AU)

The objective of this work is to propose a new methodology for the logistics management of supplies in Cuban biotechnological industries. They work essentially on a full cycle of enterprise performance, from basic research to the manufacture and marketing of new biopharmaceuticals products. The wide and complex range of supply requirements, in an adverse country-wide context, leads to the use of different methods for managing supplies, in accordance with their destination and frequency of use. We propose to divide the supplies and materials into two categories: 1) supplies for projects, for those that are highly varied, used sporadically and in small quantities, 2) process supplies, for those that are regularly used in large volumes -such as manufacture process-, and a relatively small variety of supply types. The implementation of this methodology is assessed in one of the most prestigious biotechnological entities in Cuba, the Molecular Immunology Center. The effectiveness in the management of supplies was increased, and therefore, business efficiency(AU)

Propuesta de clasificación de insumos para la gestión de inventarios en la industria biofarmacéutica. Caso de Estudio en el Centro de Inmunología Molecular / A proposal for input classification for inventory management in the biopharmaceutical industry. Study case in the Molecular Immunology Center

El surgimiento del sector biotecnológico inició una revolución en las bases tradicionales de competencia en la industria farmacéutica en términos de desarrollo y fabricación de productos, orientados principalmente a salud humana. La gestión de inventarios en esta industria es muy compleja, con grandes volúmenes y variedad de inventario, dado por la complejidad de mantener dos procesos que tienen efecto en la gestión de inventarios, relacionados con la investigación y desarrollo, y producción. La complejidad de estos procesos exige de un sistema logístico con capacidad y flexibilidad suficiente para adaptarse a las distintas regulaciones existentes y la variación en los planes de ventas, además de un sistema informático que permita integrar las partes del sistema. El presente artículo tiene el propósito de evaluar la situación de la Gestión de Inventarios en el Centro de Inmunología Molecular a partir de la implementación de los conceptos de Insumo Proyecto e Insumo Proceso. Para el desarrollo de la investigación se emplearon diferentes métodos y herramientas como: análisis bibliográfico, entrevistas a expertos, consultas de registros, tormenta de ideas, entre otros. Entre las herramientas utilizadas se encuentran: Modelo de Referencia para la Evaluación de la Gestión de Inventarios, Microsoft Excel y Diagrama Causa-Efecto. Los resultados demuestran el impacto positivo alcanzado por la diferenciación entre los insumos utilizados en procesos productivos e investigación, por el alcance dado en distintos procesos de la Gestión de Inventarios en el orden organizativo y financiero, logrando la mejora de indicadores como rotación de inventarios, ciclo de importación y satisfacción del cliente(AU)

The emergence of the biotechnological sector started a revolution in the traditional competitive basis of the pharmaceutical industries, in terms of development and manufacture of products, especially those aimed at human health. Inventory management in this industry is very complex, with varied, high-volume inventories, given the complexity of executing two processes that have an effect on inventory management: production, and R&D. The complexity of these processes demands a logistical system with the capacity and flexibility to adapt to the many different regulations in existence and changes in sales plans, and an informatics solution that allows integration of the different parts of the system. The current article aims to evaluate the situation of Inventory Management at the Molecular Immunology Center from the implementation of the concepts of Project Input and Process Input. The research was carried out through diverse methods and tools including bibliographic analysis, expert interviews, record querying, and brainstorming. The tools used included: Reference Model for Inventory Management Evaluation, Microsoft Excel, and cause-effect diagrams. The results show a positive impact achieved by differentiating inputs used for production and inputs used for R&D, and its reach into the process of Inventory Management at the organization level, improving indicators like inventory rotation, importing cycle, and client satisfaction(AU)

Enfoque para la gestión de la I+D+i en la Industria Biofarmacéutica cubana / Approach to R&D&i in the Cuban biopharmaceutical industry

La gestión de la investigación, el desarrollo y la innovación constituye un factor clave de éxito para la competitividad de las industrias de alta tecnología, como la biofarmacéutica, y se convierte en un requisito a satisfacer para tener más éxito comercial y en la salud. El presente artículo tiene como objetivo proponer un enfoque para la gestión de la investigación, el desarrollo y la innovación, y mostrar algunas de las aplicaciones realizadas en los últimos 20 años en un centro biofarmacéutico cubano. El enfoque integrado y abierto desde las primeras etapas de la generación de las innovaciones de productos, servicios, procesos, organizacionales y de comercialización contribuye al incremento sistemático de la eficiencia y de la eficacia y al cumplimiento de los requisitos regulatorios(AU)

Research, development and innovation management is a key success factor for the competitiveness of high technology industries, such as the biopharmaceutical, and a requirement to be met in order to accomplish greater commercial and health achievements. The present paper proposes an approach to research, development and innovation management, and presents some of the applications implemented in the past 20 years in a Cuban biopharmaceutical center. Integrated and open from the very first stages in the generation of innovations for organizational and commercial products, services and processes, the approach contributes to systematically enhance efficiency and efficacy, as well as meet the regulatory requirements(AU)

Gestión del desarrollo de productos en el Centro de Inmunología Molecular / Product development management at Molecular Immunology Center

El crecimiento de las empresas en un mundo altamente competitivo depende del rendimiento superior del proceso de desarrollo de sus productos. Estudios anteriores mostraron que hoy la dificultad principal del crecimiento del Centro de Inmunología Molecular está en la capacidad de penetrar los mercados de exportación, y el desarrollo de nuevos productos. La implementación de un sistema de gestión de desarrollo de productos a partir del diagnóstico de las limitaciones actuales permitirá eliminar las restricciones en el desarrollo de nuevos productos y constituirá una herramienta para el éxito de la realización de los mismos de manera competitiva. En este artículo se caracteriza la gestión de desarrollo de productos en el Centro de Inmunología Molecular, a partir de la realización de encuestas y tormentas de ideas y se propone un sistema de gestión para el desarrollo de productos en la institución que permita su uso como herramienta para su competitiva realización(AU)

The growth of companies in a highly competitive world depends on the superior performance of the development process of their products. Previous studies showed that today the main difficulty of the Molecular Immunology Center growth resides in the ability to enter international markets, and in the development of new products. The implementation of a product development management system based on the diagnosis of the current limitations will eliminate the restrictions and will be a tool for successfully implementing competitive products at the center. The product development management in the Center of Molecular Immunology is characterized in this paper starting from surveys and brainstorming results; and a product development management system is proposed to the institution as a tool to create a sustainable competitive advantage for the new products(AU)

Determinación de la eficacia de los desinfectantes empleados en las áreas asépticas de un centro productor de biofarmacéuticos / Determination of the efficacy of the disinfectants employed in the aseptic areas at a biopharmaceuticals production center

En la industria biofarmacéutica, la desinfección se ha hecho parte fundamental de las actividades para controlar el nivel de microorganismos contaminantes que puedan llegar a comprometer la calidad del producto final. El objetivo de este trabajo fue evaluar la eficacia de los desinfectantes AniosSpecial DJP SF, Aniosurf Premium, Bacteranios SF, Aniospray 29, Aseptanios AD y Surfanios utilizados en la limpieza y desinfección del área aséptica de la Planta de Productos Parenterales 2 del Centro Nacional de Biopreparados (Mayabeque, Cuba). Se comprobó la eficacia con pruebas de desafío en superficies y en condiciones prácticas de uso. Se comparó estadísticamente el número de microorganismos aislados y la microbiota presente en el área antes y después del uso de los desinfectantes. Todos los desinfectantes cumplieron con los requisitos establecidos. Por lo tanto, se demostró su eficacia para realizar la limpieza de las áreas asépticas(AU)

In the biopharmaceutical industry, disinfection has become a fundamental part of the activities to control the level of contaminants microorganisms that could compromise the quality of the final product. The objective of this work was to evaluate the efficacy of the disinfectants Anios Special DJP SF, Aniosurf Premium, Bacteranios SF, Aniospray 29, Aseptanios AD and Surfanios for the cleaning and disinfection of the aseptic area at the Parenterals Products Plant 2 (PPP2) at the National Center for Bioproducts (Mayabeque, Cuba). The efficacy was checked with challenge tests in surfaces, in practical usage conditions. The number of isolated microorganisms and the microbiota present before and after use was compared statistically. All the disinfectants complied with the established requirements. Therefore, the efficacy of the disinfectants was demonstrated to perform the cleaning and disinfection of the aseptic areas(AU)

Estudio comparativo de la calidad biofarmacéutica de marcas comerciales y multifuente de tabletas de ibuprofeno en el mercado colombiano / Comparative study of the biopharmaceutical quality of commercial brands and multisource of ibuprofen tablets in the Colombian market

RESUMEN Los medicamentos de mayor consumo en el mundo son los analgésicos antiinflamatorios no esteroideos (AINEs), debido a su capacidad para aliviar el dolor, condición común a muchas patologías. Uno de los AINEs de gran utilización en Colombia es el ibuprofeno. Con el fin de evaluar la conformidad de los productos y determinar su equivalencia biofarmacéutica, se adquirieron y evaluaron un total de 10 productos comerciales. Estos se compraron en establecimientos comerciales de cuatro de las principales ciudades del país: Cartagena, Barranquilla, Bogotá y Cali. Para ello, se evaluaron las características físicas, químicas y biofarmacéuticas de las tabletas, tales como variación de peso, dureza, desintegración, prueba de disolución, perfil de disolución, eficiencia de la disolución y valoración de principio activo a partir de metodologías validadas. Los ensayos farmacopeicos se evaluaron según lo establecido en la USP 39. Los resultados permitieron establecer que todos los productos evaluados cumplieron con las especificaciones de la Farmacopea, con respecto a contenido de ingrediente activo y prueba de disolución. En cuanto al comportamiento biofarmacéutico, pese a que todas las marcas cumplen con las especificaciones farmacopeicas, solo tres de las 10 marcas evaluadas son biofarmacéuticamente equivalentes con el innovador. Los resultados de este trabajo permiten proponer a la comunidad científica la determinación de la equivalencia biofarmacéutica como elemento de apoyo en la toma de decisiones de compra en el servicio farmacéutico.

SUMMARY The most widely used drugs in the world are non-steroidal anti-inflammatory analgesics (NSAIDs), because of their ability to relieve pain, a condition common to many pathologies. One of the widely used NSAIDs in Colombia is Ibuprofen. To assess the conformity of products and determine their biopharmaceutical equivalence, a total of 10 commercial products were purchased and evaluated. These were bought in commercial establishments of four of the main cities of the country: Cartagena, Barranquilla, Bogota and Cali. For this purpose, the physical, chemical and biopharmaceutical characteristics of the tablets were evaluated, such as weight variation, hardness, disintegration, dissolution test, dissolution profile, dissolution efficiency and active ingredient titration from validated methodologies. The pharma-copoeial tests were evaluated according to USP 39. The results allowed to establish that all evaluated products met the specifications of the pharmacopoeia with respect to content of active ingredient and test of dissolution. Regarding biopharmaceutical behavior, although all brands comply with pharmacopoeial specifications, only three of the ten brands evaluated are biopharmaceutically equivalent to the innovator. The results of this work allow proposing to the scientific community, the determination of biopharmaceutical equivalence as an element of support in making purchasing decisions in the pharmaceutical service.

Estudio biofarmacéutico comparativo de tabletas de acetaminofén 500 mg disponibles en el mercado colombiano / A comparative biopharmaceutical study of brands of acetaminophen tablets 500 mg available on the colombian market

Objetivo: determinar la equivalencia biofarmacéutica de once marcas comerciales de tabletas de acetaminofén 500 mg disponibles en el mercado colombiano. Métodos: se tomaron once productos comerciales de acetaminofén tabletas de 500 mg, adquiridos en droguerías y farmacias de las ciudades de Bogotá, Cali, Medellín, Barranquilla y Cartagena; se les evaluaron las carac­terísticas físicas, químicas y biofarmacéuticas, tales como variación de peso, dureza, desintegración, test de disolución, perfil de disolución, eficiencia de la disolución y valoración de principio activo, los ensayos farmacopéicos se efecturaron según lo establecido en la USP 37. Los resultados se analizaron a fin de establecer diferencias estadísticamente significativas y posible intercambiabilidad entre los productos evaluados. Resultados: el análisis comparativo de los productos, permitió evidenciar marcadas diferencias en cuanto a la liberación in vitro del principio activo, sin embargo ninguno de los productos evaluados, incumple este importante parámetro de calidad. Cabe resaltar que todos los productos cumplen con las especificaciones oficiales de identificación y valoración del principio activo, uniformidad de dosificación y tiempo de desintegración. Conclusiones: los resultados de este trabajo constituyen una valiosa información para las autoridades sanitarias y para los pacientes que consumen este tipo de productos ya que genera confianza en términos de efectividad del medicamento(AU)

Objective: to determine the biopharmaceutical equivalency of eleven brands of 500 mg acetaminophen tablets available on the Colombian market. Methods: eleven brands of 500 mg acetaminophen tablets obtained from drugstores and pharmacies in Bogota, Cali, Medellin, Barranquilla and Cartagena were evaluated in terms of physical, chemical and biopharmaceutical characteristics were evaluated, such as weight variation hardness, disintegration, dissolution test, dissolution profile and efficiency and quantitation of active principle; the pharmacopeial assays were evaluated according to the USP 37. The result analysis was used to establish statistically significant differences and possible interchangeability among the evaluated products. Results: the comparative analysis of products allowed showing marked differences in terms of the in vitro release of the active principle; however none of the evaluated products fail to comply with this important quality parameter. It is worth noting that all tested products comply with the official specifications of identification and measurement of the active ingredient, dosage uniformity and disintegration time. Conclusions: the results of this study provide valuable information for health authorities and patients who take these products because they show reliability in terms of drug effectiveness(AU)

Biopharmaceutics classification system: importance and inclusion in biowaiver guidance

Pharmacological therapy is essential in many diseases treatment and it is important that the medicine policy is intended to offering safe and effective treatment with affordable price to the population. One way to achieve this is through biowaiver, defined as the replacement of in vivo bioequivalence studies by in vitro studies. For biowaiver of new immediate release solid oral dosage forms, data such as intestinal permeability and solubility of the drug are required, as well as the product dissolution. The Biopharmaceutics Classification System (BCS) is a scientific scheme that divides drugs according to their solubility and permeability and has been used by various guides as a criterion for biowaiver. This paper evaluates biowaiver application, addressing the general concepts and parameters used by BCS, making a historical account of its use, the requirements pertaining to the current legislation, the benefits and risks associated with this decision. The results revealed that the use of BCS as a biowaiver criterion greatly expands the therapeutics options, contributing to greater therapy access of the general population with drug efficacy and safety guaranteed associated to low cost.

O tratamento farmacológico é essencial frente a várias patologias e é fundamental que a política de medicamentos tenha por objetivo oferecer à população tratamento seguro, eficaz e de preço acessível. Uma forma de alcançar esse objetivo é por meio da bioisenção, definida como a substituição de estudos de bioequivalência in vivo por estudos in vitro. Para bioisentar novos medicamentos sob a forma farmacêutica sólida oral de liberação imediata são utilizados dados de permeabilidade intestinal e solubilidade do fármaco, bem como sua dissolução a partir da forma farmacêutica. O Sistema de Classificação Biofarmacêutica (SCB) é um esquema científico que divide os fármacos em classes de acordo com a solubilidade e permeabilidade e vem sendo utilizado como critério para bioisenção em diversas legislações. O presente artigo faz uma avaliação da aplicação da bioisenção, abordando os conceitos gerais e parâmetros utilizados pelo SCB, fazendo um relato histórico da aplicação da bioisenção, das exigências pertinentes às legislações vigentes, dos benefícios e riscos inerentes a uma tomada de decisão sobre bioisenção baseada neste critério. Os resultados revelaram que a utilização do SCB como critério amplia enormemente as possibilidades de bioisenção, contribuindo para o maior acesso da população em geral a medicamentos com garantida eficácia, segurança e menor custo.

Determinación del margen terapéutico y estudio de la equivalencia biofarmacéutica de las tabletas multifuentes de digoxina de 0.25 mg / Determination of therapeutic range and study of biopharmaceutical equivalence of two multisource Digoxin tablets of 0.25 mg

Determinar teóricamente el margen terapéutico y experimentalmente, los parámetros de la equivalencia biofarmacéutica de dos lotes de tabletas de multifuentes de digoxina de 0,25 mg. Material y Métodos: Se estudiaron dos lotes, cada una de 200 tabletas de multifuentes de digoxina de 0,25 mg, asignándoles el código de multifuente TDH025lote 105031 y TDF025 lote 10940431. El margen terapéutico teórico se determinó mediante la fórmula farmacocinética VT = Fracción α/ Fracción α predicha x concentración usual; luego, por diferencia de la CmE y CME se obtuvo el margen terapéutico. El Método analítico utilizado para la cuantificación del principio activo, fue el descrito en la Farmacopea Internacional de la Organización Mundial de la Salud (OMS); la prueba de desgaste por rozamiento y el grado de dureza, se determinó de acuerdo a la USP. Resultados: el margen terapéutico fue 1,2 ng/ml; los parámetros de la equivalencia biofarmacéutica: porcentajes de principio activo de los dos lotes de medicamentos multifuentes se encontraron dentro del rango de aceptación (90-110%) propuestos por la USP y la OMS: El desgaste por rozamiento del TDH025 presentó un 0,55% y el TDF025 tuvo un 0,56%, ambos valores estuvieron por debajo del 1% (valor aceptable) y la dureza indicó un soporte de choque mecánico aceptable. Las 06 tabletas se desintegraron completamente, al pasar por un tamiz Nº 10 (1700 μM), en un medio de disolución simulado de pH gástrico e intestinal en un tiempo menor de 5 minutos. Conclusión: Se demostró la equivalencia biofarmacéutica de los medicamentos multifuentes de digoxina de 0,25 mg TDH025 lote 105031 y del TDF025 lote 10940431, de acuerdo al criterio de aceptación de la USP y OMS, el principio activo (digoxina) cuantificado en cada lote estuvo dentro del rango de 90-110%; los parámetros de desgaste por rozamiento y la dureza, indicaron una adecuada estabilidad en su tiempo de vida útil...

To determine the therapeutic safety theoretically and experimentally, the biopharmaceutical equivalence parameters of two batches of multisource Digoxin tablets of 0.25mg. Material and Methods: Two batches, each of 200 tablets multisource digoxin 0.25 mg were studied, assigning code multisource TDH025 Lot 105031 and TDF025 Lot 10940431. The therapeutic range was determined by theoretical formula VT = αFraction pharmacokinetics / αpredicted fraction by usual concentration x, then by the difference CmE and CME, the therapeutic range was obtained. The analytical method used for quantification of the active ingredient, was described in The International Pharmacopoeia of the World Health Organization (WHO); while the fretting test and the hardness was determined according to the USP. Results: The therapeutic index is 1.2 ng/ml; and evaluation of the parameters of the biopharmaceutical equivalence percentages of active ingredient of the two lots of multisource drugs are within the acceptance range (90-110%) given in the USP and WHO. The fretting of TDH025 fretting batch 105031 was 0.55% and TDF025 was 0.56%, both values are below 1% which is acceptable value; and hardness indicates an acceptable mechanical shock endurance. The 06 tablets were completely disintegrated, passing through a No. 10 (1700 uM) sieve, in a dissolution medium simulating gastric and intestinal pH in less than 5 min. Conclusion: Biopharmaceutical equivalence of multisource drugs digoxin 0.25 mg TDH025 TDF025 batch batch 105031 and 10940431 was demonstrated according to the acceptance criteria of the WHO and USP, the active ingredient (digoxin) quantified in each batch were within the range of 90-110%; attrition and hardness parameters indicate adequate stability in their lifetime...

Development and optimization of self microemulsifying drug delivery of domperidone

The present investigation is aimed to develop self-microemulsifying drug delivery system (SMEDDS) to improve the in vitro dissolution of a BCS (Biopharmaceutical Classification System) class II anti emetic agent, domperidone. Solubility study was performed to identify the ingredients showing highest solubility of domperidone. The ternary phase diagrams were plotted for selected components to identify the area of microemulsion existence. D-optimal mixture experimental design was applied to optimize a liquid SMEDDS using formulation variables; the oil phase X1 (Oleic acid), the surfactant X2 (Labrasol) and the co-surfactant X3 (Transcutol HP). The liquid SMEDDS were evaluated for droplet size, emulsification time, % transmittance and drug release. Stability study was performed at 40 °C/75% RH. Liquid formulation was solidified by adsorption on carrier Aerosil 300. Solid SMEDDS was evaluated and compared with liquid SMEDDS and marketed formulation. Oleic acid was selected as oil, Labrasol as surfactant and Transcutol HP as co-surfactant for formulation of SMEDDS. The optimized batch showed best results in terms of smaller droplet size (<170 nm), emulsification time (<40 s) and drug release (>85% in 15 min) and was stable for 3 months. Solid SMEDDS containing Aerosil 300 showed good flow properties and uniform drug content. XRPD study revealed that the crystalline drug was converted to amorphous form in solid SMEDDS. The rate and extent of drug dissolution from solid SMEDDS was significantly higher than pure drug and commercial tablet formulation. The results demonstrate the potential of SMEDDS as a means of improving solubility, dissolution and hence the bioavailability.

O presente estudo teve como objetivo desenvolver sistemas de liberação auto-microemulsificantes (Self-Microemulsifying Drug Delivery System - SMEDDS) de domperidona, agente antiemético, classe II, segundo o sistema de classificação Biofarmacêutica, para melhorar sua dissolução in vitro. Estudo foi realizado para identificar os componentes que revelaram maior solubilidade da domperidona. Determinaram-se os diagramas de fase ternários para esses componentes selecionados tendo em vista a identificação da região de formação da microemulsão. O planejamento experimental foi empregado para otimizar os SMEDDS líquidos, utilizando as seguintes variáveis de formulação: a fase oleosa X1 (ácido oleico), o agente tensoativo X2 (Labrasol) e co-tensoativo X3 (Transcutol HP). Os SMEDDS líquidos foram avaliados quanto às seguintes características: tamanho da gota, tempo de emulsificação,% de transmitância e liberação do fármaco. O estudo de estabilidade foi realizado a 40 °C/75% de umidade relativa. A formulação foi convertida em forma sólida por sua adsorção em Aerosil 300. Os SMEDDS sólidos foram avaliados e comparados com SMEDDS líquidos e a formulação comercializada. O ácido oléico foi selecionado para a fase oleosa, Labrasol como agente tensoativo e Transcutol como co-tensoativo para a formulação de SMEDDS. O lote otimizado mostrou os melhores resultados: menor tamanho de gota (<170 nm), menor tempo de emulsificação (<40 segundos), e de liberação do fármaco (> 85% em 15 min). Além disso, a formulação otimizada manteve-se estável no período de 3 meses. Os SMEDDS sólidos contendo Aerosil 300 apresentaram boas propriedades de fluxo e uniformidade de conteúdo do fármaco. O estudo de difração de raios-X revelou que o fármaco cristalino foi convertido para a forma amorfa, nos SMEDDS sólidos. A velocidade de dissolução do fármaco a partir dos SMEDDS sólidos foi significativamente maior, quando comparado ao fármaco livre e à formulação de comprimidos comercial. Os resultados demonstram o potencial dos SMEDDS como meio para melhorar a solubilidade, a dissolução e, consequentemente, a biodisponibilidade da domperidona.

Fatores que influenciam a adocao de ferramentas de TIC nos experimentos de bioinformatica de organizacoes biofarmaceuticas: um estudo de caso no Instituto Nacional do Cancer / Factors affecting the adoption of ICT tools in experiments with bioinformatics in biopharmaceutical organizations: a case study in the Brazilian Cancer Institute

O objetivo deste artigo é identificar e analisar os fatores que influenciaram a adoção de ferramentas de Tecnologias de Informação e de Comunicação (TIC) nos experimentos de Bioinformática do Instituto Nacional do Câncer (Inca). Trata-se de um estudo de campo único descritivo e exploratório, dentro da tradição qualitativa. As evidências foram coletadas principalmente em entrevistas de fundo com os gestores de áreas da Coordenação Geral Técnico-Científica e da Divisão de Tecnologia da Informação do Inca. As respostas foram tratadas pelo método de análise de conteúdo do tipo categorial. As categorias de análise foram definidas a partir da revisão da literatura e consolidadas nos sete fatores do Modelo Tecnologia-Organização-Ambiente (TOE) adaptado para este estudo. O modelo proposto permitiu demonstrar como atuam no caso do Inca os fatores que impactam a adoção das complexas TIC usadas nos experimentos de Bioinformática, contribuindo para investigações em duas áreas de importância crescente para o Complexo Econômico-Industrial de Saúde brasileiro: a inovação tecnológica e a Biotecnologia. Com base nas evidências coletadas, uma questão é formulada: em que medida o alinhamento dos fatores pertinentes à adoção das TIC nos experimentos de Bioinformática pode aumentar a capacidade de inovar de uma organização biofarmacêutica brasileira? .

The scope of this article is to identify and analyze the factors that influence the adoption of ICT tools in experiments with bioinformatics at the Brazilian Cancer Institute (INCA). It involves a descriptive and exploratory qualitative field study. Evidence was collected mainly based on in-depth interviews with the management team at the Research Center and the IT Division. The answers were analyzed using the categorical content method. The categories were selected from the scientific literature and consolidated in the Technology-Organization-Environment (TOE) framework created for this study. The model proposed made it possible to demonstrate how the factors selected impacted INCA´s adoption of bioinformatics systems and tools, contributing to the investigation of two critical areas for the development of the health industry in Brazil, namely technological innovation and bioinformatics. Based on the evidence collected, a research question was posed: to what extent can the alignment of the factors related to the adoption of ICT tools in experiments with bioinformatics increase the innovation capacity of a Brazilian biopharmaceutical organization? .

The effect of dissolution medium, rotation speed and compaction pressure on the intrinsic dissolution rate of amlodipine besylate, using the rotating disk method

The aim of this study was to evaluate the effect of dissolution medium, rotation speed and compaction pressure on the intrinsic dissolution rate (IDR) of the antihypertensive drug amlodipine besylate, using the rotating disk method. Accordingly, a fractional factorial design (33-1) was used, employing dissolution media (water, phosphate buffer pH 6.8 and HCl 0.1 M), rotation speed (50, 75 and 100 rpm), and compaction pressure (1000, 1500 and 2000 psi) as independent variables. The assays were randomized and statistically compared using the Statistica(r) 11 software program. Significance testing (ANOVA) indicated that the dissolution medium had a considerable impact on the IDR of amlodipine besylate. Analysis of the linear and quadratic components of the variables led to the proposition of a mathematical model that describes the IDR as a function of the parameters studied. Conversely, the levels of compaction pressure and rotation speed employed during experimental planning were less relevant, especially when the assay was conducted in the HCl 0.1 M medium.

A finalidade do presente trabalho foi avaliar o efeito do meio de dissolução, velocidade de rotação e pressão de compactação na velocidade de dissolução intrínseca (VDI) do fármaco anti-hipertensivo besilato de anlodipino, usando o método do disco rotativo. Dessa forma, foi utilizado um planejamento experimental do tipo fatorial facionado (33-1) utilizando como variáveis independentes o meio de dissolução (água, HCl 0,1M e tampão fosfato pH 6,8), velocidade de rotação (50, 75 e 100 rpm) e pressão de compactação do fármaco (1000, 1500 e 2000 psi). Os ensaios foram randomizados e comparados estatisticamente pelo software Statistica(r) 11. A análise de variância (ANOVA) indicou que o meio de dissolução exerce considerável impacto na VDI do besilato de anlodipino. A análise das variáveis em seus componentes lineares e quadráticos permitiu a proposição de um modelo matemático que descreve a VDI em função dos parâmetros estudados. Por outro lado, os níveis de pressão de compactação e velocidade de rotação empregados exercem efeito menos relevantes, especialmente quando o ensaio é conduzido em HCl 0,1 M.

Equilibrium solubility versus intrinsic dissolution: characterization of lamivudine, stavudine and zidovudine for BCS classification

Solubility and dissolution rate of drugs are of major importance in pre-formulation studies of pharmaceutical dosage forms. The solubility improvement allows the drugs to be potential biowaiver candidates and may be a good way to develop more dose-efficient formulations. Solubility behaviour of lamivudine, stavudine and zidovudine in individual solvents (under pH range of 1.2 to 7.5) was studied by equilibrium solubility and intrinsic dissolution methods. In solubility study by equilibrium method (shake-flask technique), known amounts of drug were added in each media until to reach saturation and the mixture was subjected to agitation of 150 rpm for 72 hours at 37 ºC. In intrinsic dissolution test, known amount of each drug was compressed in the matrix of Wood's apparatus and subjected to dissolution in each media with agitation of 50 rpm at 37 ºC. In solubility by equilibrium method, lamivudine and zidovudine can be considered as highly soluble drugs. Although stavudine present high solubility in pH 4.5, 6.8, 7.5 and water, the solubility determination in pH 1.2 was not possible due stability problems. Regarding to intrinsic dissolution, lamivudine and stavudine present high speed of dissolution. Considering a boundary value presented by Yu and colleagues (2004), all drugs studied present high solubility characteristics in intrinsic dissolution method. Based on the obtained results, intrinsic dissolution seems to be superior for solubility studies as an alternative method for biopharmaceutical classification purposes.

A solubilidade e a taxa de dissolução de fármacos são de grande importância em estudos de pré-formulação de formas farmacêuticas. A melhora na solubilidade permite que os fármacos sejam candidatos potenciais à bioisenção, podendo ser uma boa maneira para desenvolver formulações dose-eficientes. O comportamento de solubilidade da lamivudina, estavudina e zidovudina em solventes individuais (sob faixa de pH 1,2 a 7,5) foi estudado pelos métodos de solubilidade em equilíbrio e dissolução intrínseca. No estudo de solubilidade pelo método do equilíbrio (método de agitação de frascos), conhecidas quantidades do fármaco foram adicionadas em cada meio até atingirem a saturação e a mistura foi submetida à agitação de 150 rpm por 72 horas a 37 ºC. No ensaio de dissolução intrínseca, conhecida quantidade de cada fármaco foi comprimida na matriz do aparato de Wood e submetida à dissolução em cada meio com agitação de 50 rpm a 37 ºC. No método de solubilidade em equilíbrio, a lamivudina e a zidovudina podem ser consideradas como fármacos altamente solúveis. Embora a estavudina apresente alta solubilidade nos meios pH 4,5, 6,8, 7,5 e água, a determinação da solubilidade em pH 1,2 não foi possível devido a problemas de estabilidade. Com relação à dissolução intrínseca, a lamivudina e a estavudina apresentaram alta velocidade de dissolução. Considerando o valor limite apresentado por Yu e colaboradores (2004), todos os fármacos apresentaram características de alta solubilidade no método de dissolução intrínseca. Com base nos resultados obtidos, a dissolução intrínseca parece ser superior para os estudos de solubilidade como um método alternativo para o propósito de classificação biofarmacêutica.

Estudio biofarmacéutico comparativo de marcas comerciales de tabletas de ciprofloxacino disponibles en el mercado colombiano / A comparative biopharmaceutical study of brands of ciprofloxacin tablets available on the Colombian market

Objetivo: Determinar la equivalencia biofarmacéutica de marcas comerciales de Ciprofloxacino 500 mg disponibles en el mercado colombiano. Métodos: Se tomaron 12 productos comerciales de Ciprofloxacino tabletas 500 mg, adquiridos en droguerías y farmacias de cuatro de las principales ciudades del país, a los cuales se les realizaron los siguientes ensayos: Identificación del principio activo por HPLC, contenido de ingrediente activo, uniformidad de dosificación, pruebas de desintegración y disolución; además se compararon los perfiles de disolución de los productos frente a uno tomado como referencia. Los resultados se analizaron a fin de establecer diferencias estadísticamente significativas y posible intercambiabilidad entre los productos evaluados. Resultados: El análisis comparativo de los productos, permitió evidenciar marcadas diferencias en cuanto a la liberaciónin vitrodel principio activo, con uno de los productos incumpliendo este importante parámetro de calidad. Todos los productos evaluados cumplen con las especificaciones oficiales de identificación y valoración del principio activo, uniformidad de dosificación y tiempo de desintegración. En cuanto a la cinética de disolución se encontraron diferencias entre las formulaciones, con productos de deficiente Eficiencia de Disolución (ED) y que a pesar de cumplir con la especificación a Q30, se disuelven muy lentamente. Conclusiones: Once productos cumplen con todas las especificaciones establecidas en la USP-33/NF28. Los resultados de este trabajo constituyen un valioso aporte para en un futuro cercano y en función de las políticas nacionales, poder establecer bioequivalencia entre estos productos.

Objective: Determining the biopharmaceutical equivalency of 500 mg ciprofloxacin tablets available on the Colombian market (i.e. comparing different trademarks). Methods: Twelve commercial 500 mg ciprofloxacin tablets were obtained from drugstores and pharmacies in Colombia’s four major cities. They were submitted to the following assays: HPLC identification of active ingredients, active ingredient content, dose uniformity, disintegration and dissolution tests and comparing the products’ dissolution profiles to that of the innovator. The results were analyzed to establish statistically significant differences and possible inter-changeability between the products being tested. Results: Comparative analysis of the products revealed marked differences regardingin vitrorelease of the active principle (one product failing this important quality parameter). All the products tested here complied with the official specifications for identifying and assaying the active principle, dosage unit uniformity and the disintegration test. Regarding dissolution kinetics, differences were found between formulations as some products had poor dissolution efficiency (DE) and dissolved very slowly despite complying with the Q30specification. Conclusions: 11 products complied with USP33-NF28specifications (guidelines on specifications for impurities in antibiotics). This work has made a valuable contribution towards establishing these products’ bioequivalence in the near future regarding national policy.

Padronização das condições para cultura de células Caco-2 visando à obtenção de membranas viáveis ao estudo da permeabilidade in vitro da rifampicina / Standardization of culture Caco-2 cells conditions to obtain viable membranes to study the in vitro permeability of rifampicin

A permeabilidade através do epitélio intestinal tem se tornado um importante aspecto a ser determinado nas avaliações biofarmacotécnicas envolvendo fármacos e medicamentos. A técnica mais empregada para essa determinação in vitro é aquela que utiliza a cultura de células Caco-2. Entretanto, ainda são discutíveis as condições para a realização desses experimentos, uma vez que a padronização das mesmas é fator fundamental para a confiabilidade dos resultados. Nesta tese, foram avaliadas as condições para realização dos estudos de permeabilidade através de membranas de células Caco-2 para a rifampicina, principal fármaco utilizado no tratamento da tuberculose. Para tanto, foram investigados fatores tais como a citotoxicidade da rifampicina em diferentes concentrações, a influência da concentração do fármaco sobre a permeabilidade, do pH de realização dos experimentos e da presença de proteínas do muco intestinal, além da influência de proteínas plasmáticas. Foi também investigado o potencial indutor da rifampicina sobre a expressão da glicoproteína-P (Pgp) e seu impacto na permeabilidade da própria rifampicina. Os estudos foram desenvolvidos utilizando membranas de células Caco-2 provenientes da American Type Culture Collection (ATCC) cultivadas em placas Transwel®, a quantificação da fração permeada foi por cromatografia líquida de alta eficiência com métodos validados. A análise da indução da expressão da Pgp foi realizada por PCR-RT. Demonstrou-se que as concentrações da rifampicina (10,0; 25,0 e 50,0 µg/mL) não ocasionaram danos às células Caco-2 no estudo de citotoxicidade pela técnica que emprega o sal do brometo de 3-(4,5-dimetil-2-tiazoli)-2,5-difenil-2H-tetrazólio (MTT). As concentrações de rifampicina (5,0; 10,0 e 25,0 µg/mL) não resultaram em valores estatisticamente diferentes de permeabilidade aparente (Papp) em células Caco-2 nas condições do estudo. A rifampicina apresentou valor de Papp significativamente maior em pH 6,8 dentre os valores de pH ...

The permeability through the intestinal epithelium has become an important aspect to be determined in evaluations involving drugs and pharmaceutical products. The most common technique for this determination in vitro is one that uses the culture of Caco-2 cells. Nevertheless, the conditions for carrying out such experiments are still questionable, since the standardization of them is essential to the reliability of the results. In this thesis, we evaluate the conditions for the studies of permeability of rifampicin through membranes of Caco-2 cells, the main drug used in the treatment of tuberculosis. To this end, we examined factors such as cytotoxicity of rifampicin at different concentrations, the influence of drug concentration on the permeability, as well as the pH of the experiments, the presence of proteins of intestinal mucus, and the influence of plasma proteins. It was also investigated the potential of rifampicin on the expression of P-glycoprotein (Pgp) and its impact on the permeability of rifampicin itself. The studies were developed using membranes of Caco-2 cells from American Type Culture Collection (ATCC) grown on plates Transwel®, and the quantification of the fraction of drug permeated was obtained by high performance liquid chromatography with validated methods. The analysis of induction of expression of Pgp was performed by RT-PCR. It was demonstrated that the concentrations of rifampicin (10,0; 25,0 and 50,0 µg/mL) did not cause damage to Caco-2 cells in the study of the cytotoxicity technique that uses a bromide salt of 3 - (4,5-dimethyl-2 - thiazol) -2,5-diphenyl-2H-tetrazolium (MTT). The concentrations of rifampicin (5,0; 10,0 and 25,0 µg/mL) did not result in statistically different values of apparent permeability (Papp) in Caco-2 cells under the conditions of the study. Rifampicin showed a value of Papp significantly higher at pH 6.8 in comparison with other measured pH values (5,8 and 7,4). The presence of mucus simulated and ...

Monitorización de fármacos: una necesidad social en la provincia de Camagüey / Drug Monitoring: A sosial needing of Camagüey District

Se hace referencia a los problemas que existen actualmente en la terapéutica moderna y que pudieran ser solucionados con el desarrollo de la Farmacia Clínica, especialmente a través de las disciplinas Biofarmacia y Farmacocinética y dentro de éstas, el papel de la monitorización de los fármacos. Se destaca el papel de la ciencia como fenómeno de la realidad objetiva y las leyes que la rigen, así como la importancia de la investigación sanitaria. Se define la monitorización de fármacos, los beneficios que aporta este servicio y la razón por la cual constituye una necesidad social. A su vez se exponen algunas experiencias en Cuba y en la provincia de Camagüey. Por último, se concluye haciendo énfasis en el impacto económico y social que traería consigo la práctica cotidiana de esta actividad en los servicios de farmacia de hospitales en esta provincia.

Referenceis made to the problemas exist at the moment in modern therapy and that they could be solved with the development of the Clinical Pharmacy, especially through the disciplines Biopharmaceutic and Pharmacokinetics and inside these the paper of the drugs monitoring. It stands out the paper of the sciencelike phenomenon of the objetive reality and the laws that govern it, as well as the importance of the sanitary investigation.It is defined the drug monitoring, the benefits that it contributes the same one and the reason for which constitutes a social necessity. In turn some experiences are exposed in Cuba and especifically in Camagüey city In fact, we expose sorne conclutions making emphasis in the economic and social impact that this service would bring if it should practices daily in the services of pharmacy of hospitals in this counly.